El retablo dorado de su altar mayor, atribuible al genial tallador sevillano Luís Ortiz de Vargas. El más destacado elemento de la arquitectura "Lignaria" en Cartagena de Indias.

Otras características actuales de interés
Su severa austeridad del orden "Toscano" que define el estilo arquitectónico de la ciudad colonial, con sus catorce columnas y los pilares en cruz que soportan el arco toral. Asimismo la torre, como parte de la identidad urbana de Cartagena, y su ábside con apariencia de inexpugnable fortaleza.

Estilo arquitectónico dominante
Renacimiento español "Herreriano", característico del reinado de Felipe II.

Sinopsis histórica
Esta iglesia es la obra cumbre del maestro constructor Simón González, quien la diseñó del modelo de algunas basílicas andaluzas y de las Islas Canarias. Se empezó a edificar en 1577, al tiempo que las grandes catedrales mexicanas; y antes de las peruanas de Lima y Cuzco; aunque sólo fue terminada, ochenta y cuatro años más tarde, superando increíbles adversidades. La Catedral de Cartagena, como todas sus similares del Nuevo Mundo en tiempos coloniales, representaba una vía directa entre los intereses de los colonos y la Corte, por fuera del trámite oficial de las autoridades civiles, que por lo general, eran poco justas en sus decisiones. El obispo era un auténtico vocero de la comunidad, muy cercano a su feligresía, y tenía como interlocutor de su correspondencia al Rey en persona.

Hipótesis sobre las características originales del sitio
Su localización proviene del replanteo de la ciudad realizado por el gobernador Pedro Fernández de Bustos, luego del incendio que consumió la aldea de los fundadores